打破冰点，Mol Cell连发3篇表观遗传超级大牛Danny Reinberg等人的重磅作品（系统总结3篇文章，值得收藏）

iNature：PRC2复合物具有组蛋白甲基转移酶活性，并主要在赖氨酸27（即H3K27me3）上组蛋白H3三甲基化，是转录沉默染色质的标记。对于基因组区域（PRC反应元件或PRE）的初始靶向被沉默需要PRC2，而PRC1是稳定该沉默所需的并且是细胞分化后沉默区域的细胞记忆的基础。  PRC2存在于所有多细胞生物体中。就在近期，Danny Reinberg课题组（背靠背发了2篇文章）发表了题为“Allosteric Activation Dictates PRC2 Activity Independent of Its Recruitment to Chromatin”的研究论文，该论文揭示了PRC2的调控和生物学的重要意义以及解决PRC2上瘾的癌症的脆弱性；Danny Reinberg课题组（背靠背发了2篇文章）及Armache研究组合作发表了题为“Distinct Stimulatory Mechanisms Regulate the Catalytic Activity of Polycomb Repressive Complex 2”的研究论文，该论文证明EZH1和EZH2是PRC2的两个互斥催化亚基，通过各种机制被差异激活。鉴于EZH1和EZH2在细胞分化后的差异表达，这些结果对于PRC2活性的细胞需求和伴随的调节具有强烈的影响；爱尔兰都柏林三一学院Bracken研究组发表题为“A Family of Vertebrate-Specific Polycombs Encoded by the LCOR/LCORL Genes Balance PRC2 Subtype Activities”的研究论文，该论文报告了分别由LCOR和LCORL基因座编码的脊椎动物特异性蛋白质家族PALI1和PALI2的发现。 这些多结构域蛋白由PIP结构域定义，其赋予与PRC2复合物结合的能力。 同时预计这一发现将开辟新的研究途径，将polycomb功能与CTBP辅阻遏物和核受体联系起来，以调控发育和癌症过程中的细胞特性。

PRC2复合体背景介绍

Polycomb-group proteins是果蝇中首次发现的蛋白质家族，它可以重塑染色质，从而发生基因的表观遗传沉默。 众所周知，Polycomb-group proteins通过在果蝇胚胎发育过程中调节染色质结构来沉默Hox基因（果蝇黑腹果蝇）。

PRC2（polycomb抑制复合物2）是两类polycomb-group蛋白质或（PcG）之一。这组蛋白质的另一个组分是PRC1（Polycomb抑制复合物1）。

PRC2复合物具有组蛋白甲基转移酶活性，并主要在赖氨酸27（即H3K27me3）上组蛋白H3三甲基化，是转录沉默染色质的标记。对于基因组区域（PRC反应元件或PRE）的初始靶向被沉默需要PRC2，而PRC1是稳定该沉默所需的并且是细胞分化后沉默区域的细胞记忆的基础。 PRC1也在赖氨酸119（H2AK119Ub1）上单泛素化组蛋白H2A。这些蛋白质对染色质的长期表观遗传沉默是必需的，并且在干细胞分化和早期胚胎发育中具有重要作用。 PRC2存在于所有多细胞生物体中。

小鼠PRC2具有四个亚基：Suz12（锌指），Eed，Ezh1或Ezh2（具有组蛋白甲基转移酶活性的SET结构域）和RbAp48（组蛋白结合域）。 PRC2可以与H3K27me3结合并抑制邻近的核小体，从而扩散阻遏。

PRC2在X染色体失活，维持干细胞命运和印记中起作用。在癌症中观察到PRC2的异常表达。PRC2是进化保守的，已在哺乳动物，昆虫和植物中发现。

1.Allosteric Activation Dictates PRC2 Activity Independent of Its Recruitment to Chromatin

Danny Reinberg教授是表观遗传学经典教材《epigenetics》的作者之一。《epigenetics》对表观遗传学进行了全面的介绍。总结了目前在表观遗传学领域获得的进展，鼓励更多从事遗传学研究的学生、研究人员和医生从事表观遗传学研究。Danny Reinberg教授领导的实验室目前的研究重点是表观遗传学的分子机制。另外Danny Reinberg在蚂蚁的社会学行为取得了突破性的进展。就在2018年4月19日，Danny Reinberg课题组（背靠背发了2篇文章）在Mol Cell发表了题为“Allosteric Activation Dictates PRC2 Activity Independent of Its Recruitment to Chromatin”的研究论文，该论文通过遗传和化学工具，Danny Reinberg研究组证明靶向变构激活可以超过EZH2Y646X致癌突变的功能获得效应。这些结果揭示了PRC2的调控和生物学的重要意义以及解决PRC2上瘾的癌症的脆弱性。

PRC2是目前正在进行临床试验的几种类型癌症的治疗靶标。它的活性受到正反馈循环的调节，其终端酶促产物H3K27me3被其EED亚基中存在的芳香笼特异性氨基酸识别和结合。随后的复合物变构激活刺激染色质上的H3K27me3沉积。

在这里，纽约大学Danny Reinberg研究组报告了一个逐步的反馈机制，在癌症和/或韦弗综合征中需要在EZH2或EED的独特接口基序内发现突变的关键残基。含有这些EZH2或EED突变体的PRC2在体内表现出很小的活性，但出乎意料地表现出与野生型PRC2类似的染色质结合，表明PRC2活性和募集的解偶联。通过遗传和化学工具，Danny Reinberg研究组证明靶向变构激活可以超过EZH2Y646X致癌突变的功能获得效应。这些结果揭示了PRC2的调控和生物学的重要意义以及解决PRC2上瘾的癌症的脆弱性。

原文链接：

http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30223-5

2.Distinct Stimulatory Mechanisms Regulate the Catalytic Activity of Polycomb Repressive Complex 2

Danny Reinberg教授是表观遗传学经典教材《epigenetics》的作者之一。《epigenetics》对表观遗传学进行了全面的介绍。总结了目前在表观遗传学领域获得的进展，鼓励更多从事遗传学研究的学生、研究人员和医生从事表观遗传学研究。Danny Reinberg教授领导的实验室目前的研究重点是表观遗传学的分子机制。另外Danny Reinberg在蚂蚁的社会学行为取得了突破性的进展。就在2018年4月19日，纽约大学Danny Reinberg课题组（背靠背发了2篇文章）及Armache研究组合作在Mol Cell发表了题为“Distinct Stimulatory Mechanisms Regulate the Catalytic Activity of Polycomb Repressive Complex 2”的研究论文，该论文证明EZH1和EZH2是PRC2的两个互斥催化亚基，通过各种机制被差异激活。尽管PRC2-EZH1和PRC2-EZH2都能够催化单甲基化和二甲基化，但是只有PRC2-EZH2被变构调节剂和特异性染色质底物强烈激活以催化小鼠胚胎干细胞（mESCs）中H3K27的三甲基化。然而，研究者还显示PRC2相关蛋白AEBP2可以通过独立于变构激活并与之结合的机制刺激两种复合物的活性。鉴于EZH1和EZH2在细胞分化后的差异表达，这些结果对于PRC2活性的细胞需求和伴随的调节具有强烈的影响。

在原虫发育过程中维持基因表达模式部分通过polycomb抑制复合物2（PRC2）的作用实现。 PRC2催化组蛋白H3在赖氨酸27（H3K27）上的单甲基化，二甲基化和三甲基化，其中H3K27me2 / 3与沉默基因紧密相关。

纽约大学Danny Reinberg课题组（背靠背发了2篇文章）及Armache研究组合作证明EZH1和EZH2是PRC2的两个互斥催化亚基，通过各种机制被差异激活。尽管PRC2-EZH1和PRC2-EZH2都能够催化单甲基化和二甲基化，但是只有PRC2-EZH2被变构调节剂和特异性染色质底物强烈激活以催化小鼠胚胎干细胞（mESCs）中H3K27的三甲基化。然而，研究者还显示PRC2相关蛋白AEBP2可以通过独立于变构激活并与之结合的机制刺激两种复合物的活性。鉴于EZH1和EZH2在细胞分化后的差异表达，这些结果对于PRC2活性的细胞需求和伴随的调节具有强烈的影响。

原文链接：

http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30222-3

3.A Family of Vertebrate-Specific Polycombs Encoded by the LCOR/LCORL Genes Balance PRC2 Subtype Activities

2018年4月5日，爱尔兰都柏林三一学院Bracken研究组在Mol Cell发表题为“A Family of Vertebrate-Specific Polycombs Encoded by the LCOR/LCORL Genes Balance PRC2 Subtype Activities”的研究论文，该论文报告了分别由LCOR和LCORL基因座编码的脊椎动物特异性蛋白质家族PALI1和PALI2的发现。 这些多结构域蛋白由PIP结构域定义，其赋予与PRC2复合物结合的能力。 同时预计这一发现将开辟新的研究途径，将polycomb功能与CTBP辅阻遏物和核受体联系起来，以调控发育和癌症过程中的细胞特性。

polycomb抑制复合物2（PRC2）由核心亚基SUZ12，EED，RBBP4 / 7和EZH1 / 2组成，负责组蛋白H3上赖氨酸27的单，二和三甲基化。尽管存在两种不同的形式，但PRC2.1（含有一种polycomb样蛋白质）和PRC2.2（含有AEBP2和JARID2）对其差异功能知之甚少。

在这里，爱尔兰都柏林三一学院Bracken研究组报告发现脊椎动物特异性PRC2.1蛋白质的家族，分别由LCOR和LCORL基因座编码的“PRC2相关的LCOR亚型1”（PALI1）和PALI2。 PALI1在体外和体内促进PRC2甲基转移酶的活性，对于小鼠发育至关重要。 Pali1和Aebp2定义了相互排斥的拮抗性PRC2亚型，表现出不同的H3K27-三甲基化活性。这些PRC2.1 / PRC2.2活动的平衡是分化过程中适当调控polycomb靶标基因所必需的。 PALI1 / 2可能将polycombs与转录辅阻遏物在发育和癌症过程中调控细胞同一性联系起来。

原文链接：

http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30186-2

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